DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF BREAST CANCER PATIENTS
The present invention relates to genetic markers whose expression is correlated with breast cancer. Specifically, the invention provides sets of markers whose expression patterns can be used to differentiate clinical conditions associated with breast cancer, such as the presence or absence of the estrogen receptor ESR1, and BRCA1 and sporadic tumors, and to provide information on the likelihood of tumor distant metastases within five years of initial diagnosis. The invention relates to methods of using these markers to distinguish these conditions. The invention also relates to kits containing ready-to-use microarrays and computer software for data analysis using the statistical methods disclosed herein.
1 - 60 . (canceled)
61 . A positionally-addressable array of polynucleotides bound to a support comprising:
at least five (5) different means for distinguishing a breast cancer patient with a good prognosis from a breast cancer patient with a poor prognosis.
62 . The positionally-addressable array of claim 61 , wherein each of the five means for distinguishing a breast cancer patient with a good prognosis from a breast cancer patient with a poor prognosis is a nucleic acid molecule selected from the group consisting of SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:75, SEQ ID NO:88, SEQ ID NO:120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO:124, SEQ ID NO:137, SEQ ID NO:169, SEQ ID NO:173, SEQ ID NO:177, SEQ ID NO:183, SEQ ID NO:189, SEQ ID NO:196, SEQ ID NO:219, SEQ ID NO:257, SEQ ID NO:259, SEQ ID NO:270, SEQ ID NO:271, SEQ ID NO:272, SEQ ID NO:306, SEQ ID NO:307, SEQ ID NO:315, SEQ ID NO:326, SEQ ID NO:327, SEQ ID NO:336, SEQ ID NO:353, SEQ ID NO:357, SEQ ID NO:390, SEQ ID NO:394, SEQ ID NO:416, SEQ ID NO:430, SEQ ID NO:436, SEQ ID NO:442, SEQ ID NO:453, SEQ ID NO:462, SEQ ID NO:463, SEQ ID NO:469, SEQ ID NO:487, SEQ ID NO:491, SEQ ID NO:503, SEQ ID NO:527, SEQ ID NO:530, SEQ ID NO:550, SEQ ID NO:562, SEQ ID NO:566, SEQ ID NO:574, SEQ ID NO:588, SEQ ID NO:589, SEQ ID NO:597, SEQ ID NO:645, SEQ ID NO:673, SEQ ID NO:676, SEQ ID NO:691, SEQ ID NO:711, SEQ ID NO:721, SEQ ID NO:764, SEQ ID NO:787, SEQ ID NO:822, SEQ ID NO:823, SEQ ID NO:835, SEQ ID NO:838, SEQ ID NO:881, SEQ ID NO:891, SEQ ID NO:893, SEQ ID NO:896, SEQ ID NO:906, SEQ ID NO:929, SEQ ID NO:930. SEQ ID NO:938, SEQ ID NO:941, SEQ ID NO:951, SEQ ID NO:960, SEQ ID NO:962, SEQ ID NO:963, SEQ ID NO:964, SEQ ID NO:977, SEQ ID NO:985, SEQ ID NO:995, SEQ ID NO:1022, SEQ ID NO:1026. SEQ ID NO:1043, SEQ ID NO:1046, SEQ ID NO:1051, SEQ ID NO:1064, SEQ ID NO:1075, SEQ ID NO: 1076, SEQ ID NO:1087, SEQ ID NO:1102, SEQ ID NO:1108, SEQ ID NO:1127, SEQ ID NO:1143, SEQ ID NO:1157, SEQ ID NO:1173, SEQ ID NO:1215, SEQ ID NO:1240, SEQ ID NO:1241, SEQ ID NO:1245, SEQ ID NO:1246, SEQ ID NO:1254, SEQ ID NO 1260, SEQ ID NO:1263, SEQ ID NO:1273, SEQ ID NO:1306, SEQ ID NO:1315, SEQ ID NO:1341, SEQ ID NO:1349, SEQ ID NO:1362, SEQ ID NO:1390, SEQ ID NO:1392, SEQ ID NO:1397, SEQ ID NO 1413, SEQ ID NO:1425, SEQ ID NO:1427, SEQ ID NO 1439, SEQ ID NO:1449, SEQ ID NO:1451, SEQ ID NO:1477, SEQ ID NO:1480, SEQ ID NO:1527, SEQ ID NO:1528, SEQ ID NO:1535, SEQ ID NO:1545, SEQ ID NO:1548, SEQ ID NO:1554, SEQ ID NO 1559, SEQ ID NO:1560, SEQ ID NO:1562. SEQ ID NO 1587, SEQ ID NO:1636, SEQ ID NO:1638, SEQ ID NO:1645, SEQ ID NO:1655, SEQ ID NO:1656, SEQ ID NO:1708, SEQ ID NO:1725, SEQ ID NO:1739, SEQ ID NO:1743, SEQ ID NO:1745, SEQ ID NO:1748, SEQ ID NO:1766, SEQ ID NO:1774, SEQ ID NO 1782, SEQ ID NO:1783, SEQ ID NO:1786, SEQ ID NO:1787, SEQ ID NO:1809, SEQ ID NO:1825, SEQ ID NO:1830, SEQ ID NO:1835, SEQ ID NO:1838, SEQ ID NO:1842, SEQ ID NO:1844, SEQ ID NO:1868, SEQ ID NO:1878, SEQ ID NO:1881, SEQ ID NO:1891, SEQ ID NO:1896, SEQ ID NO:1903, SEQ ID NO:1927, SEQ ID NO:1954, SEQ ID NO:1979, SEQ ID NO:1989, SEQ ID NO:1991, SEQ ID NO:2017, SEQ ID NO:2022, SEQ ID NO:2037, SEQ ID NO:2052, SEQ ID NO:2068, SEQ ID NO:2072, SEQ ID NO:2082, SEQ ID NO:2087, SEQ ID NO:2090, SEQ ID NO:2092, SEQ ID NO:2098, SEQ ID NO:2108, SEQ ID NO 2120, SEQ ID NO:2155, SEQ ID NO:2156, SEQ ID NO:2169, SEQ ID NO:2180, SEQ ID NO:2185, SEQ ID NO:2206, SEQ ID NO:2216, SEQ ID NO:2223, SEQ ID NO:2248, SEQ ID NO:2260, SEQ ID NO:2266, SEQ ID NO:2276, SEQ ID NO:2291, SEQ ID NO:2311, SEQ ID NO:2315, SEQ ID NO:2320, SEQ ID NO:2330, SEQ ID NO:2344, SEQ ID NO:2351, SEQ ID NO:2358, SEQ ID NO:2359, SEQ ID NO:2369, SEQ ID NO:2372, SEQ ID NO:2384, SEQ ID NO:2400, SEQ ID NO:2434, SEQ ID NO:2445, SEQ ID NO:2453, SEQ ID NO:2463, SEQ ID NO:2481, SEQ ID NO:2482, SEQ ID NO:2486, SEQ ID NO:2494, SEQ ID NO:2525, SEQ ID NO:2529, SEQ ID NO:2538, SEQ ID NO:2542, SEQ ID NO:2586, SEQ ID NO:2590, SEQ ID NO:2591, SEQ ID NO:2600, SEQ ID NO:2607, SEQ ID NO:2608, SEQ ID NO:2630, SEQ ID NO:2655, SEQ ID NO:2663. SEQ ID NO:2668, SEQ ID NO 2676, SEQ ID NO:2684, SEQ ID NO:2686, and SEQ ID NO:2690.
63 . The positionally-addressable array of claim 62 , comprising at least twenty (20) different nucleic acid molecules selected from said group.
64 . The positionally-addressable array of claim 62 , comprising at least fifty (50) different nucleic acid molecules selected from said group.
65 . The positionally-addressable array of claim 62 , comprising at least seventy (70) different nucleic acid molecules selected from said group.
66 . The positionally-addressable array of claim 62 , comprising at least one hundred (100) different nucleic acid molecules selected from said group.
67 . The positionally-addressable array of claim 62 , comprising at least two hundred (200) different nucleic acid molecules selected from said group.
68 . A method for classifying an individual having breast cancer as having a good prognosis or a poor prognosis, comprising: utilizing the positionally-addressable array of claim 61 to classify an individual having breast cancer as having a good prognosis or a poor prognosis.
69 . A method for classifying an individual having breast cancer as having a good prognosis or a poor prognosis, comprising:
exposing nucleic acid molecules from the individual to at least one means for distinguishing a breast cancer patient with a good prognosis from a breast cancer patient with a poor prognosis; and
classifying the individual as having a good prognosis or a poor prognosis.
70 . The method according to claim 69 , wherein the means for distinguishing a breast cancer patient with a good prognosis from a breast cancer patient with a poor prognosis is a nucleic acid molecule selected from the group consisting of SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:75, SEQ ID NO:88, SEQ ID NO:120, SEQ ID NO 121, SEQ ID NO:124, SEQ ID NO:137, SEQ ID NO:169, SEQ ID NO:173, SEQ ID NO:177, SEQ ID NO:183, SEQ ID NO:189, SEQ ID NO:196, SEQ ID NO:219, SEQ ID NO:257, SEQ ID NO:259, SEQ ID NO:270, SEQ ID NO:271, SEQ ID NO:272, SEQ ID NO:306, SEQ ID NO:307, SEQ ID NO:315, SEQ ID NO:326, SEQ ID NO:327, SEQ ID NO:336, SEQ ID NO:353, SEQ ID NO:357, SEQ ID NO:390, SEQ ID NO:394, SEQ ID NO:416, SEQ ID NO:430, SEQ ID NO:436, SEQ ID NO:442, SEQ ID NO:453, SEQ ID NO:462, SEQ ID NO:463, SEQ ID NO:469, SEQ ID NO:487, SEQ ID NO:491, SEQ ID NO:503, SEQ ID NO:527, SEQ ID NO:530, SEQ ID NO:550, SEQ ID NO:562, SEQ ID NO:566, SEQ ID NO:574, SEQ ID NO:588, SEQ ID NO:589, SEQ ID NO:597, SEQ ID NO:645, SEQ ID NO:673, SEQ ID NO:676, SEQ ID NO:691, SEQ ID NO:711, SEQ ID NO:721, SEQ ID NO:764, SEQ ID NO:787, SEQ ID NO:822, SEQ ID NO:823, SEQ ID NO:835, SEQ ID NO:838, SEQ ID NO:881, SEQ ID NO:891, SEQ ID NO:893, SEQ ID NO:896, SEQ ID NO:906, SEQ ID NO:929, SEQ ID NO:930, SEQ ID NO:938, SEQ ID NO:941, SEQ ID NO:951, SEQ ID NO:960, SEQ ID NO:962, SEQ ID NO:963, SEQ ID NO:964, SEQ ID NO:977, SEQ ID NO:9985, SEQ ID NO:995, SEQ ID NO:1022, SEQ ID NO:1026, SEQ ID NO:1043, SEQ ID NO:1046, SEQ ID NO:1051, SEQ ID NO:1064, SEQ ID NO:1075, SEQ ID NO: 1076, SEQ ID NO:1087, SEQ ID NO:1102, SEQ ID NO:1108, SEQ ID NO:1127, SEQ ID NO:1143, SEQ ID NO:1157, SEQ ID NO:1173, SEQ ID NO:1215, SEQ ID NO:1240, SEQ ID NO:1241, SEQ ID NO:1245, SEQ ID NO:1246, SEQ ID NO:1254, SEQ ID NO 1260, SEQ ID NO:1263, SEQ ID NO:1273, SEQ ID NO:1306, SEQ ID NO:1315, SEQ ID NO:1341, SEQ ID NO:1349, SEQ ID NO:1362, SEQ ID NO:1390, SEQ ID NO:1392, SEQ ID NO:1397, SEQ ID NO 1413, SEQ ID NO:1425, SEQ ID NO:1427, SEQ ID NO 1439, SEQ ID NO:1449, SEQ ID NO:1451, SEQ ID NO:1477, SEQ ID NO:1480, SEQ ID NO:1527, SEQ ID NO:1528, SEQ ID NO:1535, SEQ ID NO:1545, SEQ ID NO:1548, SEQ ID NO:1554, SEQ ID NO 1559, SEQ ID NO:1560, SEQ ID NO:1562, SEQ ID NO 1587, SEQ ID NO:1636, SEQ ID NO:1638, SEQ ID NO:1645, SEQ ID NO:1655, SEQ ID NO:1656, SEQ ID NO:1708, SEQ ID NO:1725, SEQ ID NO:1739, SEQ ID NO:1743, SEQ ID NO:1745, SEQ ID NO:1748, SEQ ID NO:1766, SEQ ID NO:1774, SEQ ID NO 1782, SEQ ID NO:1783, SEQ ID NO: 1786, SEQ ID NO:1787, SEQ ID NO:1809, SEQ ID NO:1825, SEQ ID NO:1830, SEQ ID NO:1835, SEQ ID NO:1838, SEQ ID NO:1842, SEQ ID NO:1844, SEQ ID NO:1868, SEQ ID NO:1878, SEQ ID NO:1881, SEQ ID NO:1891, SEQ ID NO:1896, SEQ ID NO:1903, SEQ ID NO:1927, SEQ ID NO:1954, SEQ ID NO:1979, SEQ ID NO:1989, SEQ ID NO:1991, SEQ ID NO:2017, SEQ ID NO:2022, SEQ ID NO:2037, SEQ ID NO:2052, SEQ ID NO:2068, SEQ ID NO:2072, SEQ ID NO:2082, SEQ ID NO:2087, SEQ ID NO:2090, SEQ ID NO:2092, SEQ ID NO:2098, SEQ ID NO:2108, SEQ ID NO 2120, SEQ ID NO:2155, SEQ ID NO:2156, SEQ ID NO:2169, SEQ ID NO:2180, SEQ ID NO:2185, SEQ ID NO:2206, SEQ ID NO:2216, SEQ ID NO:2223, SEQ ID NO:2248, SEQ ID NO:2260, SEQ ID NO:2266, SEQ ID NO:2276, SEQ ID NO:2291, SEQ ID NO:2311, SEQ ID NO:2315, SEQ ID NO:2320, SEQ ID NO:2330, SEQ ID NO:2344, SEQ ID NO:2351, SEQ ID NO:2358, SEQ ID NO:2359, SEQ ID NO:2369, SEQ ID NO:2372, SEQ ID NO:2384, SEQ ID NO:2400, SEQ ID NO:2434, SEQ ID NO:2445, SEQ ID NO:2453, SEQ ID NO:2463, SEQ ID NO:2481, SEQ ID NO:2482, SEQ ID NO:2486, SEQ ID NO:2494, SEQ ID NO:2525, SEQ ID NO:2529, SEQ ID NO:2538, SEQ ID NO:2542, SEQ ID NO:2586, SEQ ID NO:2590, SEQ ID NO:2591, SEQ ID NO:2600, SEQ ID NO:2607, SEQ ID NO:2608, SEQ ID NO:2630, SEQ ID NO:2655, SEQ ID NO:2663, SEQ ID NO:2668, SEQ ID NO 2676, SEQ ID NO:2684, SEQ ID NO:2686, and SEQ ID NO:2690.
71 . The method according to claim 70 , comprising exposing nucleic acids obtained from the individual to at least five different nucleic acid molecules selected from said group.
72 . The method according to claim 70 , comprising exposing nucleic acids obtained from the individual to at least fifty (50) different nucleic acid molecules selected from said group.
73 . The method according to claim 70 , comprising exposing nucleic acids obtained from the individual to at least seventy (70) different nucleic acid molecules selected from said group.
74 . The method according to claim 70 , comprising exposing nucleic acids obtained from the individual to at least one hundred (100) different nucleic acid molecules selected from said group.
75 . The method according to claim 70 , comprising exposing nucleic acids obtained from the individual to at least two hundred (200) different nucleic acid molecules selected from said group.
76 . A method for classifying an individual having breast cancer as having a good prognosis or a poor prognosis, the method comprising:
calculating a first measure of similarity between an expression profile and both a good prognosis template and a poor prognosis template;
wherein the expression profile comprises the expression level of at least one gene from the individual;
wherein the good prognosis template comprises the average expression level of the at least one gene in a plurality individuals having breast cancer and having a good prognosis;
wherein the poor prognosis template comprises the average expression level of the at least one gene in a plurality individuals having breast cancer and having a poor prognosis;
wherein the at least one gene encodes a nucleotide sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:75, SEQ ID NO:88, SEQ ID NO:120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO:124, SEQ ID NO:137, SEQ ID NO:169, SEQ ID NO:173, SEQ ID NO:177, SEQ ID NO:183, SEQ ID NO:189, SEQ ID NO:196, SEQ ID NO:219, SEQ ID NO:257, SEQ ID NO:259, SEQ ID NO:270, SEQ ID NO:271, SEQ ID NO:272, SEQ ID NO:306, SEQ ID NO:307, SEQ ID NO:315, SEQ ID NO:326, SEQ ID NO:327, SEQ ID NO:336, SEQ ID NO:353, SEQ ID NO:357, SEQ ID NO:390, SEQ ID NO:394, SEQ ID NO:416, SEQ ID NO:430, SEQ ID NO:436, SEQ ID NO:442, SEQ ID NO:453, SEQ ID NO:462, SEQ ID NO:463, SEQ ID NO:469, SEQ ID NO:487, SEQ ID NO:491, SEQ ID NO:503, SEQ ID NO:527, SEQ ID NO:530, SEQ ID NO:550, SEQ ID NO:562, SEQ ID NO:566, SEQ ID NO:574, SEQ ID NO:588, SEQ ID NO:589, SEQ ID NO:597, SEQ ID NO:645, SEQ ID NO:673, SEQ ID NO:676, SEQ ID NO:691, SEQ ID NO:711, SEQ ID NO:721, SEQ ID NO:764, SEQ ID NO:787, SEQ ID NO:822, SEQ ID NO:823, SEQ ID NO:835, SEQ ID NO:838, SEQ ID NO:881, SEQ ID NO:891, SEQ ID NO:893, SEQ ID NO:896, SEQ ID NO:906, SEQ ID NO:929, SEQ ID NO:930, SEQ ID NO:938, SEQ ID NO:941, SEQ ID NO:951, SEQ ID NO:960, SEQ ID NO:962, SEQ ID NO:963, SEQ ID NO:964, SEQ ID NO:977, SEQ ID NO:985, SEQ ID NO:995, SEQ ID NO:1022, SEQ ID NO:1026, SEQ ID NO:1043, SEQ ID NO:1046, SEQ ID NO:1051, SEQ ID NO:1064, SEQ ID NO:1075, SEQ ID NO: 1076, SEQ ID NO:1087, SEQ ID NO:1102, SEQ ID NO:1108, SEQ ID NO:1127, SEQ ID NO:1143, SEQ ID NO: 1157, SEQ ID NO:1173, SEQ ID NO:1215, SEQ ID NO:1240, SEQ ID NO:1241, SEQ ID NO:1245, SEQ ID NO:1246, SEQ ID NO:1254, SEQ ID NO 1260, SEQ ID NO:1263, SEQ ID NO:1273, SEQ ID NO:1306, SEQ ID NO:1315, SEQ ID NO:1341, SEQ ID NO:1349, SEQ ID NO:1362, SEQ ID NO:1390, SEQ ID NO:1392, SEQ ID NO:1397, SEQ ID NO 1413, SEQ ID NO:1425, SEQ ID NO:1427, SEQ ID NO 1439, SEQ ID NO:1449, SEQ ID NO:1451, SEQ ID NO:1477, SEQ ID NO:1480, SEQ ID NO:1527, SEQ ID NO:1528, SEQ ID NO:1535, SEQ ID NO:1545, SEQ ID NO:1548, SEQ ID NO:1554, SEQ ID NO 1559, SEQ ID NO:1560, SEQ ID NO:1562, SEQ ID NO 1587, SEQ ID NO:1636, SEQ ID NO:1638, SEQ ID NO:1645, SEQ ID NO:1655, SEQ ID NO:1656, SEQ ID NO:1708, SEQ ID NO:1725, SEQ ID NO:1739, SEQ ID NO:1743, SEQ ID NO:1745, SEQ ID NO:1748, SEQ ID NO:1766, SEQ ID NO:1774, SEQ ID NO 1782, SEQ ID NO:1783, SEQ ID NO:1786, SEQ ID NO:1787, SEQ ID NO:1809, SEQ ID NO:1825, SEQ ID NO:1830, SEQ ID NO:1835, SEQ ID NO:1838, SEQ ID NO:1842, SEQ ID NO:1844, SEQ ID NO:1868, SEQ ID NO:1878, SEQ ID NO:1881, SEQ ID NO:1891, SEQ ID NO:1896, SEQ ID NO:1903, SEQ ID NO:1927, SEQ ID NO:1954, SEQ ID NO:1979, SEQ ID NO:1989, SEQ ID NO:1991, SEQ ID NO:2017, SEQ ID NO:2022, SEQ ID NO:2037, SEQ ID NO:2052, SEQ ID NO:2068, SEQ ID NO:2072, SEQ ID NO:2082, SEQ ID NO:2087, SEQ ID NO:2090, SEQ ID NO:2092, SEQ ID NO:2098, SEQ ID NO:2108, SEQ ID NO 2120, SEQ ID NO:2155, SEQ ID NO:2156, SEQ ID NO:2169, SEQ ID NO:2180, SEQ ID NO:2185, SEQ ID NO:2206, SEQ ID NO:226, SEQ ID NO:2223, SEQ ID NO:2248, SEQ ID NO:2260, SEQ ID NO:2266, SEQ ID NO:2276, SEQ ID NO:2291, SEQ ID NO:2311, SEQ ID NO:2315, SEQ ID NO:2320. SEQ ID NO:2330, SEQ ID NO:2344, SEQ ID NO:2351, SEQ ID NO:2358, SEQ ID NO:2359, SEQ ID NO:2369, SEQ ID NO:2372, SEQ ID NO:2384, SEQ ID NO:2400, SEQ ID NO:2434, SEQ ID NO:2445, SEQ ID NO:2453, SEQ ID NO:2463, SEQ ID NO:2481, SEQ ID NO:2482, SEQ ID NO:2486, SEQ ID NO:2494, SEQ ID NO:2525, SEQ ID NO:2529, SEQ ID NO:2538, SEQ ID NO:2542, SEQ ID NO:2586, SEQ ID NO:2590, SEQ ID NO:2591, SEQ ID NO:2600, SEQ ID NO:2607, SEQ ID NO:2608, SEQ ID NO:2630, SEQ ID NO:2655, SEQ ID NO:2663, SEQ ID NO:2668, SEQ ID NO 2676, SEQ ID NO:2684, SEQ ID NO:2686, and SEQ ID NO:2690;
classifying the individual as having a good prognosis if the expression profile has a higher similarity to the good prognosis template than to the poor prognosis template, or classifying the individual as having a poor prognosis if the expression profile has a higher similarity to the poor prognosis template than to the good prognosis template; and
wherein all steps are performed by a suitably programmed computer.
77 . The method according to claim 76 , wherein the at least one gene comprises at least five genes encoding a nucleotide sequence selected from the group.
78 . The method according to claim 76 , wherein the at least one gene comprises at least fifty (50) genes encoding a nucleotide sequence selected from the group.
79 . The method according to claim 76 , wherein the at least one gene comprises at least seventy (70) genes encoding a nucleotide sequence selected from the group.
80 . The method according to claim 76 , wherein the at least one gene comprises at least one hundred (100) genes encoding a nucleotide sequence selected from the group.
81 . The method according to claim 76 , wherein the at least one gene comprises at least two hundred (200) genes encoding a nucleotide sequence selected from the group.